15 anni dopo gli eventi del primo film, Jake Sully si è ormai integrato nella sua nuova vita su Pandora, ed è ora il capoclan Omaticaya, assieme alla sua compagna Neytiri. I due hanno avuto tre figli, Neteyam, Lo'ak e Tuktirey, detta "Tuk". Inoltre hanno adottato una giovane Na'vi di nome Kiri, concepita inspiegabilmente dall'Avatar della defunta Grace Augustine, e si occupano di un ragazzo umano di nome Miles Socorro, ma chiamato da tutti Spider, figlio del defunto colonnello Miles Quaritch, nato su Pandora e che non è potuto tornare sulla Terra in quanto ancora neonato, ma che è cresciuto dividendosi tra gli scienziati umani rimasti su Pandora e la famiglia Sully, al punto da comprenderne perfettamente la lingua e la cultura, e comportandosi lui stesso come un Na'vi.

Un giorno, però, gli umani fanno ritorno su Pandora per colonizzarla...